Inhibitory MAO należą do jednej z najbardziej niebezpiecznych grup leków, stanowiących poważne ryzyko dla chorych. Niezależnie od objawów niepożądanych wywołują one wiele niekorzystnych interakcji z innymi lekami. Nie można ich stosować łącznie z alkaloidami rauwolfii i lekami o zbliżonym działaniu (np. tetrabenazyną). W sytuacji tej mogą spowodować silne pobudzenie i zniesienie działania rezerpiny, które możliwe jest bowiem tylko przy nie zahamowanej aktywności MAO. Interakcja ta ważna jest raczej z teoretycznego punktu widzenia, tak rezerpina jak IMAO są bowiem rzadko stosowane. Podobne sytuacje mogą zdarzyć się i w innych układach leków. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne antagonizują hipotensyjne działanie metylodopy, guanetydyny i klonidyny (działanie guanetydyny zostaje zahamowane w wyniku zablokowania procesu „pobierania” neuronalnego przez leki trójpierścieniowe, w wyniku czego nie wnika ona do neuronu). Pobudzające działanie lewodopy może być natomiast spotęgowane przez leki przeciwdepresyjne (jest to zresztą charakterystyczny test określający ich właściwości na zwierzętach poddanych działaniu rezerpiny). Nie zaleca się również podawania leków trójpierścieniowych i IMAO łącznie z innymi pobudzającymi ośrodkowy układ nerwowy. Obserwowano objawy pobudzenia i zaostrzenia psychoz u osób zdrowych lub cierpiących na zaburzenia psychiczne leczonych IMAO i spożywających w pokarmie tyraminę (sery, owoce, wina, szczególnie typu Chianti).
