Trudno jest ustalić jeden wspólny mechanizm działania dla wszystkich leków przeciwdepresyjnych, stanowiących bardzo niejednorodną grupę. Mechanizm przeciwdepresyjny jest wypadkową wynikającą z kilku, niejednokrotnie wzmacniających się, a również przeciwstawnych, właściwości. Podstawowym „trzonem” działania jest najprawdopodobniej nasilanie przekaźnictwa noradrenergicznego. Bezpośrednio na działanie to składają się: a) hamowanie wychwytu NA (działanie ostre), b) blokowanie presynaptycznych receptorów a2 (działanie ostre po podaniu niektórych leków, np. mianseryny), c) zmniejszanie wrażliwości receptor ów presynaptycznych (działanie to pojawia się podczas długotrwałego podawania). Właściwości „wspomagające” mogą wynikać (przynajmniej teoretycznie) z blokowania receptorów 5-HT, receptorów cholinergicznych M i receptorów H2 (te dwa ostatnie typy receptorów mogą być umiejscowione presynaptycznie na neuronach NA i pełnić funkcje hamujące). Długotrwałe podawanie leków przeciwdepresyjnych prowadzi do zmniejszenia wrażliwości (liczby) postsynaptycznych receptorów , a także (przynajmniej zdaniem niektórych autorów) — do wzrostu wrażliwości receptorów postsynaptycznych aj. W wyniku tych zmian mogą się nasilać reakcje zachodzące za pośrednictwem receptorów a, a maleć reakcje „wykonywane” przez układ p.
